Soutenance de thése de Guy Gouarin

Pin1 est une rotamase, une enzyme capable de catalyser l'isomérisation des liaisons peptidyle-prolyles. Au carrefour de plusieurs voies de régulation biochimique, sa dérégulation a été mise en évidence dans un certain nombre de pathologies. Sa surexpression est associée au développement de certaines formes de cancer. Cela a conduit de nombreuses équipes à développer une grande variété d'inhibiteurs, allant des petites molécules d'origine naturelle ou synthétique aux peptides. Cependant, le développement d'inhibiteurs satisfaisant l’ensemble des critères attendus comme la sélectivité, l'affinité, la stabilité métabolique ou la capacité à traverser les membranes biologiques s'avère très complexe. De fait, seul un faible nombre de molécules ont pour l’heure pu atteindre le stade des essais cliniques. De plus, le mécanisme catalytique et la régulation allostérique de cette enzyme sont encore à ce jour mal compris. Mieux comprendre ces processus permettrait de développer plus efficacement de nouveaux inhibiteurs. En parallèle, l'atome de fluor est devenu ces dernières années un élément clé en chimie médicinale, faisant de cet élément un incontournable dans l'industrie pharmaceutique. L'introduction d'atomes de fluor permet de moduler les propriétés biophysiques et chimiques des biomolécules, leur conférant des profils pharmacocinétiques et pharmacodynamiques plus favorables.

L'objectif de cette thèse est de développer des nouveaux peptides et peptidomimétiques ligands de Pin1. En s'appuyant sur l'expertise de notre groupe dans la synthèse d'acides aminés fluorés et leur incorporation dans des peptides, deux séries de peptides fluorés ont été rationnellement conçues. La première série incorpore un analogue fluoré de proline dans le but d’induire une contrainte conformationnelle sur la liaison peptidyle-prolyle, alors que la seconde met en jeu un bioisostère fluoré de phosphate pour améliorer la stabilité métabolique des ligands. Plusieurs peptides ont été synthétisés avec succès pour chacune des séries. Leur affinité pour Pin1 a pu être évaluée par des expériences RMN. Ces résultats ont permis de mener une étude de relations structure-activité. Celle-ci a permis d’obtenir des premières indications précieuses sur les caractéristiques majeures pour promouvoir une interaction avec différents domaines de Pin1 avec une bonne affinité et sélectivité.