Inhibition de la Cathepsine D

La Cathepsine D est une protéase aspartique que l'on trouve dans la majorité des cellules et des tissus des mammifères. Depuis plusieurs années, la communauté scientifique s'est intéressée à la relation entre l'augmentation du taux de Cathepsine D et certains types de cancer. Plusieurs travaux ont montré une implication directe de l'augmentation du niveau de Cathepsine D et la formation de métastases. Ainsi, l'utilisation d'inhibiteurs de la Cathepsine D pourrait être une stratégie prometteuse pour le traitement du cancer. La Pepstatine A, un penta-peptide contenant deux résidus Statine, un acide β-hydroxy-g-aminé non naturel, est le meilleur inhibiteur connu avec une IC₅₀ sub-nanomolaire. Néanmoins, en raison de sa faible stabilité métabolique, de sa faible sélectivité et de ses mauvaises propriétés pharmacocinétiques, son utilisation pour le traitement du cancer est limitée.

L'expertise de notre laboratoire dans la synthèse asymétrique d'acides aminés fluorés nous a permis de développer une nouvelle série d'analogues fluorés de la Pepstatine A. L’introduction d’acides aminés fluorés dans la chaîne peptidique de la Pepstatine A pourrait en effet améliorer sa stabilité métabolique, ses propriétés pharmacocinétiques, sa sélectivité vis-à-vis d'autres protéases aspartiques et ouvrir la voie à des méthodes de screening de ligands basés sur la RMN ¹⁹F.

Dans ce contexte, nous avons synthétisé et évalué plusieurs inhibiteurs peptidiques fluorés de la Cathepsine D, et nous avons montré que le remplacement de la Valine en position N-terminale par une D-Trifluorométhionine dans la structure de la Pepstatine A conduit à un analogue très actif et plus sélectif.