Alerte RECRUTEMENT : Post-Doctorat 12 mois, interface Chimie/Biologie

Design synthèse et évaluation de peptides fluorés non canoniques ciblant la cathepsine D

Contexte et objectifs : La cathepsine D (CD) est l'une des protéines lysosomales les plus abondantes, responsable de l'élimination des protéines altérées.1 De manière significative, la dérégulation de la CD peut contribuer à plusieurs maladies, telles que l'insuffisance rénale aiguë, la maladie de Huntington, la maladie de Parkinson, la maladie d'Alzheimer (MA) et la pancréatite.2 De plus, le déséquilibre de la CD joue un rôle important dans les tumeurs malignes. Des niveaux extracellulaires accrus de CD ont été observés dans les cancers du sein, de l'ovaire, de la prostate et de la vessie ainsi que le cancer colorectal.3 Par conséquent, la CD peut être considérée comme une cible thérapeutique importante : de puissants inhibiteurs de la cathepsine D aideraient à préciser son rôle dans les maladies et pourraient conduire à de nouvelles thérapies.4 Très récemment, nous avons découvert que les peptides non canoniques trifluorométhylés dérivés de la pepstatine A sont des inhibiteurs de CD sélectifs et très efficaces.5 Dans le cadre du projet ANR FLUORACC « Acides aminés cyclopropanes fluorés : de la synthèse à l'incorporation dans des structures peptidiques pour des applications biologiques » réunissant les équipes du Pr. Philippe Jubault et du Dr Vincent Tognetti (Institut CARMEN, UMR 6064, Rouen), du Dr Florine Cavelier (IBMM, UMR 5247, Montpellier) et du Pr Julien Pytkowicz (Laboratoire BioCIS, UMR 8076, Cergy-Pontoise), ce projet vise à incorporer des acides aminés cyclopropaniques fluorés dans la partie N-terminale de la pepstatine A et à tester les analogues comme inhibiteurs de la CD. Les principaux objectifs sont :
- Synthèse SPPS et caractérisation d'analogues fluorés de la pepstatine A
- Études conformationnelles et expériences de docking moléculaire avec un ensemble de protéases aspartiques
- Évaluation biologique par fluorescence ou RMN de l'activité des inhibiteurs

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